数々の伝説を生み出したベトナム帰還兵ジョン・ランボー(シルベスター・スタローン)は、祖国への複雑な感情から、遠く離れたタイ北部の村で淡々とした日々を送っていた。
その頃ミャンマーでは、軍事政権による武力弾圧で内戦が長期化、泥沼の中、少数民族のカレン族は軍部にひどい迫害を受けていた。
ある日、カレン族に医薬品を届けたいというボランティア団体の女性、サラ・ミラー(ジュリー・ベンツ)がランボーの前に現れる。
ミャンマーまで連れていって欲しいという依頼を一旦は断ったランボーだったが、サラのまっすぐな情熱にうたれ、彼らを目的地まで送り届けることにーー。
途中、盗賊の襲撃を受けながらも、依頼人たちを無事にミャンマーに連れていったランボーだったが、数日後、サラたちが軍に拉致されたという知らせが届く。
そしてランボーのもとに牧師がやってきて、サラたちを救出するために雇われた傭兵部隊を連れ、もう一度ミャンマーまで行って欲しいとランボーに話す。
元SAS(英国陸軍特殊部隊)のルイス(グレアム・マクタビッシュ)率いる５人の傭兵をボートに乗せ、ミャンマーに向かうランボー。
最新装備を手にした５人は、目の前に立つ、手製のナイフと弓矢を手に持った男の事など目もくれない。
しかし、彼らは知らない。
その男が歴戦の戦士であったことを…。
そして、ランボーの最後の全米川下り選手権が始まろうとしていたー。