サンフランシスコ市警殺人課の荒くれ刑事ハリー・キャラハン（クリント・イーストウッド）は、相変わらず型破りで強引な捜査で上司を悩ませていた。しかし、シスコ随一の組織犯罪のボスを刑務所に送り込み、ボスの差し向けた殺し屋をもあっさりと返り討ちにしたハリーは、テレビニュースで報道され、一躍有名人となる。そんなある日、ロックスターのジョニー（ジム・キャリー）が麻薬中毒で急死する事件が発生。
新しいパートナーのクァン（エバン・Ｃ・キム）と共に捜査に当たるハリーは、ジョニーの死が事故ではなく他殺ではと疑う。上司からマスコミへは協力的な態度をとってほしいと言われていたハリーだが、現場検証の場でテレビ局のリポーター・サマンサ（パトリシア・クラークソン）と取材の可否で揉めてしまう…。その後、サマンサはアッカーマン警部補を通じてハリーの密着取材を要求してくるが、ハリーに冷たく拒否される。
その数日後、各マスコミにジョニーが出演していたカルト映画の監督スワン（リーアム・ニーソン）が“デッドプール”という有名人の死亡予想の賭けを行っているとのタレコミが入る。その死亡予想リストにはジョニーの名前が…。やがて、リストに名前のあった有名人が次々と殺されていき、疑惑の目はスワンに向けられるが、彼は否定する。そしてリストの最後に名前のあったハリーにも、見えない殺人犯の魔の手が迫っていた…。