ハワイ・オアフ島。ある日、サーファーのショーン（ネイサン・フィリップス）は、検事が指名手配中のマフィアに殺害されるところを目撃してしまう。
犯人であるマフィアのボスは、口封じのためショーンを殺害するよう部下に命じ、ショーンは自宅で襲われるが、そこにＦＢＩ捜査官のネビル・フリン（サミュエル・Ｌ・ジャクソン）が現れ、九死に一生を得る。
フリンに説得されたショーンは、証言をするためロサンゼルスに向かうことになり、フリンと彼の相棒サンダースに警護され空港へ。
一行はロスに向け飛び立った。しかし、その情報はマフィアたちに筒抜けだった。
彼らは飛行機の積荷に何千匹もの毒ヘビを持ち込み、離陸後、客席に解き放たれるよう仕掛けをつける。
そして飛行機が離陸すると、タイマー式のケージが開き、ヘビたちがいっせいに放たれた。
あらゆる形、サイズ、毒を持つ数千匹のヘビたちは、事前に仕掛けてあった雌のフェロモンスプレーにより凶暴性を増しており、主要なオペレーティング・システムを破壊しながら、通気孔や電気配線部を通って客室に這い出すと、乗客に次々と襲いかかった。
機内はパニック状態に陥り、客室乗務員は必死に乗客の安全を確保しようと奔走するが、機長がヘビに殺されてしまい…。
この旅客機、誰が操縦する？地上３万フィート、絶体絶命のスネーク・フライトの結末は！？